吴昌硕的篆刻从浙派入手，后受邓石如、吴让之、赵之谦的影响，上追秦汉玺印，一生酷爱石鼓文临池不辍，以玺印封泥、砖甓汉瓦及碑碣等书体融入书法、绘画、篆刻的创作。篆刻用刀化钱松、吴让之的刀法为一种新的刀法，钝刀硬入，使他的创作别具一种古拙浑厚、苍劲郁勃的气息，有别于他之前的任何一位高手，实在是一位食古能化、自出新意的大家。他把诗、书、画、印熔为一炉，开拓篆刻艺术的新境域。主要体现在以下几个方面。
首先是诗熔于印。他写诗喜爱用“硬语迸向”，刻印间用“钝刀硬入”。他写诗，把西湖的“南北顶峰作印看”，将诗与印熔在一时一地。他刻的“湖州安吉县，门与白云齐”一印，是唐周朴题安吉董岭水诗的起句；下面接句是“禹力不四处，河声流向西”。还有许多印章则是自作诗句，达到了印中有诗、诗中有印的境界。
其次是画熔于印。他的画大起大落，擅长留白，或对角欹斜，气象峥嵘，构图块面感极强。
最后是书熔于印。他的篆书个性极强，印中的字饶有笔意，刀融于笔，笔施于刀。因而他的篆刻时常体现出雄而媚，拙而朴，丑而美（这个“丑”首要在“残破”上），古而新（像古印又是新的），变而正（变化多而不失其正）的特质。其印谱有《削觚庐印存》《缶庐印存》《吴昌硕印谱》等行世。